刘铁民课题组揭示棕色脂肪调控骨骼肌的新机制

发布时间:2018-08-02 

刘铁民教授的研究小组和加州大学洛杉矶分校(UCLA)教授Kong Star教授和美国哈佛医学院的Evan Rosen小组《棕色脂肪组织通过分泌肌肉生长抑制素调控骨骼肌功能》“棕色脂肪组织控制骨骼肌功能通过分泌肌肉生长抑制素“该标题于2018年8月2日在线发表在顶级学术期刊《细胞代谢》(细胞代谢)。该研究揭示了棕色脂肪和骨骼肌之间的新的相互作用和分子关联,扩展了我们对分子,细胞和组织水平的代谢网络的理解,以进一步探索代谢综合征,如糖尿病,肥胖和骨骼肌疾病。病理机制和有效的治疗策略指向了新的方向。

骨骼肌和棕色脂肪组织(BAT)是体内两个重要器官,利用热量产生来维持体温和能量平衡。两者都有共同的祖细胞。运动可以诱导多种肌肉因子的表达,通过旁分泌/内分泌作用促进棕色脂肪组织的褐变。相反,尚不清楚棕色脂肪是否可以调节骨骼肌的功能。刘铁民教授及其合作者Evan Rosen教授和孔兴兴教授先前的研究证实,转录因子IRF4是脂肪细胞发育的调节因子,也是BAT线粒体生物合成和产热的关键因素。敲除BAT中的IRF4(BATI4KO)降低了产热基因的表达和能量消耗,该基因变得肥胖并且不耐低温(Kong X,Liu T,et al 2014,Cell)。同时,BATI4KO小鼠的运动能力明显低于对照组。在显微镜下观察股外侧肌的组织学和超微结构病理变化。这种异常导致机制的不断探索和机制的探索。 BAT如何影响骨骼肌的兴趣和动机。

研究人员提取小鼠股外侧肌线粒体进行进一步研究,发现运动功能受损的BATI4KO小鼠线粒体功能,核糖体蛋白合成和肌肉mTOR信号受到抑制。 RNA-seq表明棕色脂肪中IRF4的缺失促进其肌原性基因的特征性表达,包括分泌因子肌肉生长抑制素(肌肉生长抑制素是明确定义的肌肉功能抑制剂)。分离的小鼠BAT与C2C12的体外共培养给出了体内实验的一致结果。向BATI4KO小鼠注射中和抗体或可溶性ActRIIB受体降低肌肉生长抑制素活性并使其运动能力恢复正常。 BAT(BATI4OE)中IRF4的过度表达降低了肌肉生长抑制素的血清水平,增加了肌肉线粒体功能和运动能力。为了将研究结果置于生理环境中,研究人员将野生型小鼠的繁殖温度提高到30°C,大大降低了IRF4的表达。这种热中性喂养引起的异常表型与BATI4KO基本一致。为减少运动能力,血清肌肉生长抑制素增加;并且通过手术切除BAT可以纠正这两种异常变化。 A)BATI4KO小鼠的运动能力下降; B)H& E肌肉染色显示核转位; C)管状聚集肌肉病变; D)RNA-seq表明IRF4缺失诱导BAT肌源性基因表达;增加MSTN的表达; F)抗体中和MSTN可以恢复运动能力; G)热中性抑制运动运动; H)手术切除BAT可以纠正运动障碍。

图1:BAT调节骨骼肌功能的示意图

基于上述实验结果,热中性导致BAT向血液中释放大量肌肉生长抑制素,这相当于在BAT中敲除IRF4。增加的肌肉生长抑制素抑制IIB型肌纤维的mTOR信号,从而抑制翻译,包括线粒体电子传递链的组分,导致生物能缺陷和易感肌肉的功能性肌病。该研究揭示了棕色脂肪和骨骼肌之间更深层次和新的相互作用,为澄清复杂的代谢网络奠定了基础,并为更好地理解和解决脂肪和肌肉代谢紊乱提供了新思路。

图2:BAT通过分泌MSTN诱导骨骼肌损伤并抑制运动功能

该项工作由美国国立卫生研究院(NIH),国家自然科学基金,基因工程国家重点实验室和上海市科技创新行动计划资助。孔兴教授及其博士后姚婷是本文的共同第一作者。本文的共同作者是孔兴兴教授,刘铁民教授和哈佛医学院的Evan Rosen教授。