我院王红艳课题组神经管畸形研究屡结硕果,论文相继发表于Cell Research和PNAS

发布时间:2018-07-05 

出生缺陷是影响全世界共同关注的人口质量的主要疾病。神经管缺陷,包括无脑,脑肿胀,颅脊柱和脊柱裂,是一种具有极高死亡率和残疾的出生缺陷。目前世界平均发病率约为0.05%-0.1%(1)。目前,中国山西省吕梁山神经管畸形发生率高达1%以上,是世界平均水平的10倍以上。

神经管缺陷的病因复杂,是遗传因素,环境因素及其相互作用的结果。绝大多数人类神经管缺陷是非综合征,不完全明确,并且具有高度的遗传复杂性。在过去的几十年中,基于神经管缺陷的小鼠模型,超过400只敲除小鼠显示出神经管缺陷的表型(2),但外显率从几个百分点变化到100%。加拿大医学遗传学之父F. Clarke Fraser教授在47年前提出了神经管缺陷的多因素阈值假设(3)。然而,由于神经管缺陷的影响因素很多,半个世纪以来,遗传风险因素阈值的研究和确定就像大海捞针,从未有过突破。

澳门赌场官网长江学者王红艳和首都儿科学院张掖集团的研究团队合作对100多例神经管畸形进行全基因组测序。携带“Singleton功能变异损失”(SLoV)的个体总数与神经管缺陷显着相关。正常对照人群的中位数SLoV为5.当个体携带超过9个SLoV时,发生神经管缺陷的风险将显着高于正常对照,并且神经管缺陷的风险将随着增加而呈指数增加。 SLoV的数量。与美国贝勒医学院的Richard H. Finnell教授和康奈尔大学的M. Elizabeth Ross教授合作,证实了这一现象在美国白人以及中东的阿拉伯人口中得以确立。因此,近半个世纪前克拉克教授提出的阈值假设在实验上得到了证实和量化。王红艳小组的进一步分析发现神经管缺陷患者的SLoV散布在整个人类基因组中,这与去年斯坦福大学基于高度和精神分裂症等复杂性状的全基因组关联分析证明相吻合。复杂性状的低基因组遗传模型假说(4)。

上述研究结果于7月5日在线发表在“细胞研究杂志”上,标题为“累积单一功能丧失变异的神经管缺陷风险阈值”。王红艳教授,张伟教授和Richard H. Finnell教授是合着者。 。 TR

图1.单个病例功能丧失(SLoV)在神经管缺陷患者中得到丰富。当个体累积的SLoV总数超过9时,神经管缺陷的风险显着高于正常人群。随着SLoV位点总数的增加,个体神经管缺陷的风险呈指数增长

神经管缺陷研究的另一个难点是如何防止叶酸拮抗神经管缺陷。自1991年以来,英国医学研究委员会在“柳叶刀”杂志上发表文章称,孕前补充叶酸可以显着减少神经管缺陷。来自世界各地的研究人员一直在新英格兰医学杂志(NEJM),柳叶刀,美国医学会杂志(JAMA)发表了数千篇文章,证明叶酸补充剂可以防止30%至70%的神经管缺陷。以中国为例,孕前补充叶酸大大降低了中国神经管畸形的发生率,从1996年的0.136%降至2012年的0.045%,下降了67%。山西省从干预前的0.48%下降到0.10%(5)。

然而,超过30%的神经管缺陷不被叶酸阻止,叶酸被称为叶酸拮抗剂或抗叶酸神经管缺陷。根据神经管缺陷的发生率为0.1%,2017年中国出生人口为1723万,即仍有约1.7万名神经管畸形的新生儿。叶酸抗性神经管缺陷的形成机制和预防措施长期以来一直是全球科学家关注的焦点和难点。

王红艳教授与美国贝勒医学院的Richard H. Finnell教授合作,提出细胞中叶酸受体或转运蛋白的缺陷可能会阻断叶酸的代谢途径,因此补充叶酸酸不能发挥其正常功能。使用基因靶向技术,他们构建了线粒体叶酸转运蛋白编码敲除小鼠Slc25a32gt/gt。表型分析显示所有Slc25a32敲除小鼠都表现出神经管缺陷表型。叶酸补充剂不能促进神经管闭合,而线粒体叶酸代谢底物甲酸盐补充剂可以阻止78%的小鼠神经。管畸形表型。此外,通过对数千名神经管缺陷患者进行测序,在非脑胎儿中检测到SLC25A32基因的功能失调功能障碍,这证实SLC25A32基因缺陷可导致人类神经管缺陷。 Slc25a32敲除小鼠模型的建立为研究抗叶酸神经管缺陷的机制和新干预措施的开发提供了良好的模型。更重要的是,上述工作最初表明,甲酸盐可能是抗叶酸神经管缺陷的新的预防选择。该研究发表于美国国家科学院(PNAS,2018; 115: 4690-4695),标题为格式拯救由Slc25a32突变引起的神经管缺陷。王红艳教授和Richard H. Finnell教授是合着者。

图2.不含甲酸的Slc25a32gt/gt小鼠胚胎表现出神经管缺陷表型

TR 参考文献: 1.Wallingford JB,Niswander LA,Shaw GM,& Finnell RH(2013)理解,预防和治疗神经管缺陷的持续挑战。 Science 339(6123): 1222002。

2.Wilde JJ,Petersen JR,& Niswander L(2014)遗传,表观遗传和环境对神经管闭合的贡献。 Annu Rev Genet 48: 583-611。

3. Fraser FC(1971)发育阈值和畸胎遗传学。 Fed Proc 30(1): 100-101。

4. Boyle EA,Li YI和Pritchard JK(2017)复杂性状的扩展视图:从多基因到全基因。单元格169(7): 1177-1186。

5.Berry RJ,et al。 (1999)在中国预防叶酸引起的神经管缺陷。中美神经管缺陷预防协同项目。 N Engl J Med 341(20): 1485-1490。